La carrera futbolística de David arrancó en el Atlético Nacional. En 2005 le fue ofrecido un contrato profesional por 3 años. A partir de su primera campaña como profesional ocupó su puesto en la primera plantilla, Y con solo 17 años fue campeón con el equipo en el Apertura 2005. En el 2007, Ospina con 19 años fue una de las figuras del Nacional que fue bicampeón del fútbol colombiano (Apertura 2007 y Finalización 2007). Para el año 2008 ya suscitaba el interés de clubes europeos por su gran desempeño, y finalmente se daría su traspaso al fútbol europeo fichando por el OGC Niza de Francia. Ospina terminaría con 97 partidos jugados en el equipo colombiano, al final fue vendido al niza francés por una cifra de 98 millones de pesos.